РАЗДЕЛ 1. Нормальная эрекция

Центральные нейромедиаторные механизмы и сексуальное поведение

До признания нейропептидов экспериментальное изучение нейромедиаторных механизмов сексуального поведения в ЦНС концентрировалось на серотонинергической и дофаминергической системах (см. обзор Everitt, 1983). В большинстве исследований моделью служило копулятивное поведение крыс. К преимуществам этого метода относятся возможность стандартизации и количественной оценки. Так, например, количество самцов крыс, совокупляющихся с восприимчивыми самками после введения определенного препарата, можно сравнить с аналогичным количеством после введения плацебо. Сверхупрощенное заключение, часто выводимое из этих опытов, гласило, что допамин стимулирует, а серотонин подавляет сексуальное поведение. Догматически утверждаемый в учебниках и журнальных статьях, этот тезис не учитывает, что при воздействии препаратов на изучаемые системы подавление одного компонента сексуального поведения и усиление другого вероятнее генерализованного эффекта. Центральные норадренергические механизмы привлекали меньше внимания, чем дофаминергические, но упомянутые выше исследования роли центральных альфа₂-адренорецепторов явно свидетельствуют об их значимости.

Доказывается, что все большее количество нейропептидов участвует в регуляции поведения, включая сексуальное. Два из них, окситоцин и АКТГ, при инъекции в специфические области мозга вызывают эрекцию. Однако избирательно эти вещества в сексуальном обеспечении не участвуют. Их действие зависит от взаимодействия с другими факторами, включая содержимое местной среды и стероиды гонад, наряду с дифференцированными воздействиями в различных точках мозга. Например, окситоцин участвует также в нервных цепях, обеспечивающих материнский инстинкт и другие виды родственного поведения.

Центральные дофаминергические механизмы

Агонист дофамина апоморфин вызывает эрекцию у мужчин. Примерно через 20 мин после подкожного или внутримышечного введения малой дозы препарата следует увеличение объема полового члена. Явление не сопровождается сексуальным возбуждением, и преимущественно достигается только частичная эрекция. Это наблюдается при лабораторных исследованиях у большинства нормальных добровольцев [Lai et al., 1984; Danjou et al., 1988; Murphy, Brindley — неопубликованные данные].

Изучение агонистов дофамина под двойным слепым контролем затруднено частыми приступами тошноты и другими неприятными ощущениями. Тем не менее в исследовании, квалифицированном как дважды слепое, с дополнительным контролем при помощи плацебо, 10 здоровым добровольцам вводился апоморфин. Объем полового члена контролировался плетизмографией, а субъективное половое возбуждение — самооценками. Данные регистрировались до, в процессе и после сеанса стимуляции, во время которой демонстрировалось 50 эротических слайдов. Апоморфин вызывал эрекции, начинавшиеся с четвертой минуты после инъекции, и усиливал реакцию на эротические слайды. Самооценкой отмечено увеличение размеров и ригидности без изменения сексуального возбуждения (в том же исследовании йохимбин совсем не влиял на регистрируемые параметры) [Danjou et al., 1988].

К сожалению, практика автора показывает ограниченность применения апоморфина большой частотой тошноты и рвоты. Доза, необходимая для возникновения частичной эрекции, в большинстве случаев вызывает тошноту. Незначительно более высокие дозы провоцируют рвоту, и здесь уже становится не до эрекции. Частота развития тошноты ставит под сомнение данные исследований, претендующих на двойной слепой контроль. Попытки уменьшить тошноту предварительным введением периферического антагониста дофамина, обладающего антирвотными свойствами, — домперидона не оказывают на тошноту заметного действия (Murphy — неопубликованные данные).

В экспериментах на животных апоморфин оказывает на эрекцию двухфазное действие: у нефиксированных крыс малые дозы облегчают наступление эрекции, большие же дозы подавляют ее. Этот двухфазный эффект наблюдается и при тестировании пениальных рефлексов [Pehek et al., 1988]. Галоперидол — антагонист дофамина центрального действия — блокирует эти эффекты, тогда как домперидон, задерживаемый гематоэнцефалическим барьером антагонист допамина, влияния не оказывает.

Аналогичным образом у мужчин домперидон не снимает эректогенного эффекта апоморфина, что свидетельствует о действии апоморфина на рецепторы ЦНС. До недавнего времени фармакологически различались два основных типа дофаминовых рецепторов — Д₁ и Д₂. Подтип Д₂ располагается как на пресинаптических нервных окончаниях, так и на постсинаптических нейронах. Пресинаптические рецепторы действуют как ауторецепторы: их активация дофамином влечет прекращение дальнейшего освобождения дофамина пресинаптическим нейроном и, таким образом, уменьшение дофаминергической нейропередачи. Есть данные, что агонисты дофамина вызывают эрекцию путем воздействия на дофаминовые Д₂-ауторецепторы. Это объясняет двухфазный эффект апоморфина, который в низких дозах преимущественно стимулирует ауторецепторы Д₂, а при более высоких дозах — постсинаптические рецепторы Д₁. Таким образом, агонисты дофамина, более селективные к Д₂-ауторецепторам, чем апоморфин, вызывают эрекцию полового члена у крыс. Эти эрекции сопровождаются потягиванием, зеванием и успокоением, что характерно для стимуляции дофаминовых ауторецепторов центрального типа [Ferarri et al., 1988].

Данные исследования подразумевают более вероятное возникновение эрекции при снижении дофаминергической нейротрансмиссии, чем при ее усилении. Здесь скорее задействованы определенные дофаминергические волокна, а не дофаминергические системы в целом. За последние несколько лет с помощью методик молекулярной биологии выявлены некоторые новые дофаминовые рецепторы [Civelli et al., 1991]. Это открывает пути разработки более специфических препаратов с более избирательным действием на сексуальные функции.

В головном мозге существует несколько хорошо выраженных систем дофаминергических волокон: система полосатого тела, мезолимбическая и мезокортикальная системы, а также регулирующая синтез пролактина тубероинфундибулярная система гипоталамуса. Однако похоже, что в передачу воздействий агонистов дофамина на эрекцию вовлечена менее изученная группа нейронов, принадлежащая к инсертогипоталамической системе. Подтверждения этому основываются на микроинъекциях крысам апоморфина в паравентрикулярное ядро (ПВЯ), содержащее дофаминергические клетки инсертогипоталамической системы, что в отличие от инъекций в соседние структуры вызывает эрекцию [Melis et al., 1987]. Апоморфиновая эрекция прекращается не только блокаторами дофамина, но и соединениями, блокирующими рецепторы окситоцина. Это позволяет предположить, что эффект апоморфина зависит от освобождения окситоцина. Микроинъекции окситоцина в ПВЯ также вызывают эрекцию [Melis et al., 1986], но если это воздействие снимается блокадой рецепторов окситоцина, дофаминовая блокада его не прекращает. Таким образом, дофаминергические нейроны, вероятно, активируют окситоцинергические нейроны в ПВЯ гипоталамуса, которые для развития эрекции действуют через окситоциновые рецепторы (дальнейшие детали нейроанатомии этой системы разбираются в гл. 4).

Налоксон усиливает апоморфиновую пениальную реакцию у крыс, что в этом случае предполагает взаимодействие между опиатными и дофаминовыми рецепторами. С другой стороны, атропин блокирует такие эрекции, что говорит о холинергическом и дофаминергическом взаимодействии [Berendsen, Gower, 1986]. Действие атропина на апоморфиновые эрекции должно осуществляться в ЦНС, поскольку в случае избирательной блокады периферических мускариновых рецепторов метилатропином оно не наблюдается.

Терапевтический потенциал агонистов дофамина неясен. Lal и соавт. (1987, 1989) свидетельствуют, что апоморфин вызывал полную эрекцию у 17 из 28 мужчин, страдающих импотенцией. Некоторые из этих мужчин сообщили об улучшении потенции также низкими дозами перорального агониста дофамина — бромокриптина (от 2,5 до 3,75 мг в день). Исходя из этого, Lai и соавт. (1989) предлагают использовать апоморфин в качестве диагностического средства для выявления импотенции, поддающейся лечению бромокриптином. Однако их положительный результат с бромокриптином получен на незначительной группе пациентов (6 из 9 больных отметили субъективное улучшение) и без применения метода слепого контроля. К тому же ранее терапия бромокриптином при импотенции результата не давала [Ambrossi et al., 1977; Cooper, 1977; Pierini et al., 1981]. Возможно, он действует избирательно. Среди положительно отреагировавших мужчин, страдающих импотенцией, лишь у некоторых уровень пролактина в сыворотке крови превышал верхнюю границу нормы, но не достигал принятого уровня патологической гиперпролактинемии [Lai et al., 1987]. Поскольку дофамин тонически тормозит освобождение пролактина, незначительный рост уровня пролактина может отражать у этих мужин дофаминергическую дисфункцию центрального происхождения. Более того, поскольку незначительные увеличения пролактина считаются связанными со стрессом, это может привести к пониманию нейробиологических коррелятов психогенной импотенции.

При обусловленности ослабления эрекции патологической гиперпролактинемией бромокриптин быстро восстанавливает нарушенную функцию. Неясно, происходит ли это за счет снижения уровня пролактина или за счет непосредственного действия на участвующие в осуществлении сексуальных функций нейроструктуры. Гиперпролактинемия также ведет к гипогонадизму, который может внести свой вклад в развитие импотенции. Однако гипогонадизм не является основной причиной эректильной дисфункции: восстановление потенции при лечении бромокриптином наступает до нормализации функции гонад [Buvat et al., 1985]. Более того, заместительная терапия тестостероном без бромокриптина в этих случаях неэффективна.

При лечении болезни Паркинсона с помощью леводопы (предшественника дофамина) часто отмечается усиление сексуальных возможностей. Этот успех некоторыми авторами приписывался улучшению двигательной способности или общему действию на психику. Исследования применения леводопы при импотенции дали противоречивые результаты [Benkert et al., 1972; Pierini et al., 1981]. Об эрекциях упоминается как о побочном эффекте и при использовании перголида, применяемого при болезни Паркинсона агониста дофамина [Lees, Stern, 1981; Jeanty et al., 1984].

Серотонин (5-ГТ)

Снижение уровня серотонина (5-гидрокситриптамин, или 5-ГТ) в мозге может быть достигнуто путем подавления синтеза серотонина парахлорфенилаланином (пХФА). У самцов крыс это приводит к впечатляющему росту сексуальной активности [Tagliamonte et al., 1969; Whalen Luttge, 1970; Ahlenius et al., 1971]. С другой стороны, лекарственные средства, увеличивающие серотонинергическую центральную нейротрансмиссию, подавляют сексуальную активность [Ahlenius et al., 1980]. Эти данные противоположны результатам, полученным при работе с катехоламинами мозга, в частности с дофамином [Everitt, 1983]. Отсюда возникла гипотеза о стимулирующем действии катехоламинов и ингибирующем действии серотонина на нейроконтроль сексуального поведения самцов крыс [Gessa, Tagliamonte, 1974]. Однако остается неясной степень специфичности этих нейронных систем по отношению к сексуальному поведению. Кора головного мозга и лимбическая система обильно иннервированы восходящими отростками серотонинергических нейронов, находящихся в ядрах шва ствола мозга. Серотониновые проводящие пути регулируют многие типы поведения и эмоциональные состояния, включая сон, аппетит, тревожность и агрессивность. Влияние 5-ГТ на этот широкий поведенческий диапазон опосредуется его взаимодействием с тремя видами рецепторов, куда, по-видимому, добавятся новые. Эти рецепторы различаются по избирательной чувствительности к различным связывающим агентам, механизмам соединения рецептор — эффектор и регулируемыми функциями. Основные типы

5-ГТ-рецепторов называются 5-ГТ₁, 5-ГТ₂ и 5-ГТ₃. 5-ГТ₁ дополнительно подразделяется на четыре подтипа, обозначаемых в диапазоне А — Г. Однако пока о точках, где регулируется сексуальное поведение, мало что известно. Половые реакции, наблюдаемые при действии лекарственных препаратов на 5-ГТ системы, могут быть отражением влияния возбуждения на общее поведение.

Похоже, что спинальные серотонинергические рецепторы участвуют в модулировании пениальных рефлексов. У крыс фармакологическая стимуляция этих рецепторов подавляет эрекцию, одновременно способствуя эмиссии семенной жидкости [Mas et al., 1985]. Однако полученные данные противоречивы: показано, что агонисты серотонина после внутривенного введения вызывают эрекцию и у мужчин, и у макак резусов [Horby Petersen et al., 1988; Szele et al., 1988]. Как и в случаях других нейротрансмиттерных рецепторов, существует несколько подтипов серотониновых рецепторов. Эректогенное действие агонистов серотонина, по-видимому, медиируется 5-ГТ₂-рецепторами ЦНС [Szele et al., 1988].

С клинической точки зрения действующие на серотонинергические механизмы препараты существенно влияют скорее на организм, чем на эрекцию. Кломипрамин — увеличивающий концентрацию серотонина в синапсах антидепрессант — снимает оргазм и у мужчин, и у женщин, хотя механизм этого явления неясен [Monteiro et al., 1987; Murphy, 1987]. Широко рекомендуемый антидепрессант и ингибитор вторичного поглощения 5-ГТ флюоксетин, так же как и нелегально потребляемый препарат “экстази” (метилендиоксиметамфетамин, или МДМА), — мощный агонист 5-ГТ, пользующийся успехом из-за эйфорического действия, ослабляет эякуляцию и оргазм. Любители МДМА сообщают об усилении чувственного восприятия секса несмотря на подавление оргазма.

Опиоидные системы и сексуальные функции

Эндогенные опиоидные пептиды (ЭОП) участвуют в регуляции сексуального поведения мужчин. Опиоидные препараты, (3-эндорфин и аналог энкефалина, вызывают специфическое, обратимое налоксоном торможение копулятивного поведения при остром введении самцам грызунов [Pellegrini-Quarantotti et al., 1979; Mclntosh et al., 1980; Meyerson, 1981; Murphy, 1981].

Другими словами, стимуляция опиоидных рецепторов в дозах, не влияющих на другие виды моторного или социального поведения, нарушает копулятивную активность.

При одиночном применении антагонист опиоидов налоксон на спаривание действует более разнообразно. Некоторые исследователи не выявили его влияния, а другие обнаружили усиливающее действие у сексуально активных крыс [Myers, Baum, 1979; Mclntosh et al., 1980; Wu, Noble, 1986; Pfaus, Gorzalka, 1987]. Налоксон также вызывает копулятивную активность у сексуально неактивных крыс [Gessa et al., 1979].

В экспериментах по изучению рефлекторных эректильных реакций и эмиссии семенной жидкости морфин снижал количество животных с проявлениями эрекции пропорционально дозе. Эмиссия семенной жидкости была более чувствительной к торможению морфином, чем эрекция, поскольку она подавлялась практически всеми применяемыми в исследованиях дозами. Примененный изолированно налоксон при большинстве доз давал ничтожный эффект, хотя значительное снижение проявлений эрекции было характерно для минимальных доз. Эти результаты свидетельствуют, что, дополнительно к влиянию опиатов на сексуальное влечение, их острые эффекты на половые рефлексы могут играть роль в сексуальных дисфункциях, связанных с употреблением опиатов [Gomes-Marrero et al., 1988].

В противоположность этому, изучение пениальных рефлексов у крыс-морфинистов обнаружило относительно хорошее сохранение способности к эрекциям, что позволяет отнести вызываемое хроническим морфинизмом снижение половой активности в первую очередь на счет снижения сексуальной возбудимости, но не эректильной способности [Clark et al., 1988].

В эксперименте с использованием анестезированных котов налоксон вызывал пениальную эрекцию в 5 из 11 опытов [Domer et al., 1988]. Эрекции наступали после инъекции препарата быстро, в промежутке от 30 с до 4 мин, и длились от 5 до 36 мин. Морфин, даваемый до или после налоксона, не влиял на эти эрекции, что позволяет предположить, что участвующие в них рецепторы не относятся к морфиновому типу (существует несколько видов опиоидных рецепторов; морфин действует преимущественно через мю-подтип). Domer и соавт. (1988) предположили, что эрекции происходят за счет снятия медиируемого опиоидами тонического торможения рефлекторных механизмов спинного мозга или сакральных парасимпатических ганглиев.

Сообщается, что у обезьян антагонисты опиатов на сексуальное поведение или не влияют, или подавляют его [Meller et al., 1980; Click et al., 1982; Abbot et al., 1984]. У здоровых мужчин острые влияния опиоидных антагонистов весьма разнообразны, однако включают свидетельство о спонтанных пениальных эрекциях после перорального приема 50 мг налтрексона [Mendelson et al., 1979]. При перекрестном двойном слепом испытании действия налоксона на сексуальные реакции нормальных добровольцев-мужчин внутривенная инъекция ослабляла удовольствие, испытываемое при возбуждении и оргазме, но на эрекцию не влияла [Murphy et al., 1990]. Налоксон также тормозит освобождение окситоцина при оргазме.

Имеются данные, что у здоровых добровольцев сочетание налоксона с йохимбином приводит к длительной и полной эрекции [Charney, Heninger, 1986]. Большая доза только налоксона (1 мг/кг) вызывала частичную эрекцию у 3 из 6 добровольцев, тогда как йохимбин в одиночку не давал никакой реакции. Сочетание препаратов связывалось у всех 6 субъектов с полной эрекцией длительностью не менее 60 мин. Сексуальное влечение не было затронуто, но сочетанный прием вызывал выраженное беспокойство, что ограничивает клиническое использование. Это синергичное действие совместной блокады альфа2-адренергических и опиоидных рецепторов предполагает важную функциональную связь при эрекции между центральной опиоидной и норадреналинергической системами.

Сообщается о терапевтическом действии перорально применяемого антагониста опиоидов налтрексона при импотенции (см. гл. 10). Клинические исследования основываются скорее на субъективных ощущениях улучшения, чем на объективных измерениях.

Хронический прием опиатов связан с общим истощением сексуальных функций с утерей желания, импотенцией и аноргазмией [Cushman, 1972; DeLeon, Wexler, 1973; Greenberg, 1984]. Однако это составляет только часть обширной картины психофизиологических расстройств и незначительно информирует нас о роли эндогенных опиоидных пептидов (ЭОП) в сексуальном функционировании и расстройствах.

Другие нейропептиды центрального действия: окситоцин и АКТГ

Окситоцин представляет собой нонапептид, синтезируемый в паравентрикулярном ядре (ПВЯ) и супраоптическом ядре гипоталамуса.

У мужчин он поступает в кровообращение из нервных окончаний нейрогипофиза (заднего отдела) во время сексуальной активности [Murphy et al., 1987]. В данном случае его функция неизвестна, но она скорее относится к эякуляции, чем к эрекции, поскольку рецепторы окситоцина расположены на гладкой мускулатуре полового тракта. Окситоцин также считается центральным нейромедиатором или модулятором ЦНС. Одним из его основных действий является вызывание эрекции при введении в ПВЯ — свойство, разделяемое им с апоморфином.

Существуют фармакологические свидетельства о сходстве центральных окситоциновых рецепторов, осуществляющих эрекцию пениса, с рецепторами, находящимися в матке [Agriolas et al., 1989a]. Окситоциновые рецепторы в ПВЯ, видимо, локализованы на окситоцинергических нейронах, где они выполняют возбуждающую функцию. Другими словами, окситоцинергическая активность вызывает дальнейшую окситоцинергическую активность, что предполагает положительную обратную связь. Этот механизм обратной связи важен для нейросекреторных всплесков, ведущих к выбросам окситоцина в кровь, однако роль этого механизма в управлении эрекцией не исследована.

В дополнение к эректогенному действию через ПВЯ, окситоцин может также вызывать эрекцию при билатеральной инъекции в гиппокамп. Известно, что там находится довольно густая сеть окситоциновых рецепторов, управляющая секрецией гиппокампа. В других участках головного мозга, кроме ПВЯ, этот эффект не наблюдается.

Вызывает эрекцию и инъекция адренокортикотропного гормона (АКТГ) в желудочки мозга. Это происходит наряду с другими поведенческими реакциями (потягивание, зевота, ограничение приема пищи). Считалось, что эректогенное действие окситоцина медиируется освобождением АКТГ (или производного пептида) из гипоталамических опиомеланотропинергических нейронов. В свете последних данных это представляется маловероятным, поскольку после исчерпания запасов опиомеланокортикотропинпроизводных пептидов гипоталамуса (что достигается неонатальной обработкой мононатриевым глутаматом, который истощает эти пептиды, не затрагивая их концентрацию в шишковидной железе и кровообращении) активность окситоцина сохраняется [Agriolas et al., 1989b].

Устойчивость к поведенческим эффектам развивается у крыс при длительной инфузии АКТГ и связана с повышением уровней гипоталамического бета-эндорфина [Vergoni et al., 1989]. Итак, гипофизэктомия предупреждает эректильный ответ на АКТГ [Argiolas, 1987], то есть, гипофиз играет роль в экспрессии эректильного ответа, вызванного АКТГ. Он же высвобождает эрекцию, вызванную окситоцином [Argiolas et al., 1989b].