|
Местные химические механизмы
Релаксирующие факторы эндотелиального происхождения
Показано, что для проявления сосудорасширяющего
действия ацетилхолина необходимо присутствие сосудистого
эндотелия [Furchgott, Zawadzki, 1980; Furchgott, 1988].
Это указывает, что расслабление гладкой мускулатуры артерий
опосредствуется не мускаринергическими нейромышечными
синапсами, а скорее релаксирующим фактором эндотелиального
происхождения (РФЭП). Ацетилхолин также расслабляет сокращенные
участки гладких мышц кавернозных тел человека in vitro,
причем опять же имеются данные о зависимости этого явления
от наличия неповрежденного эндотелия [Saenz de Tejada
et al., 1988]. РФЭП вызывает релаксацию гладкомышечных
клеток активацией гуанилатциклазы, увеличивая таким образом
образование внутриклеточного 3', 5'-циклического гуанозин-монофосфата
(ГМФ) [Palmer et al., 1987, 1988]. Химическая идентификация
этого фактора позволяет предположить, что это окись азота.
Нитропруссид натрия, являющийся сосудорасширяющим и эректогенным
препаратом, обладает аналогичным действием. Возможно существование
более чем одного РФЭП [Vanhoutte, 1987].
Исследование кавернозной ткани страдающих
импотенцией диабетиков предполагает, что развитие импотенции
у них может быть обусловлено нарушением механизмов функционирования
эндотелия [Saenz de Tejada et al., 1989]. Возможно, что
эректильные затруднения, сопровождающие гипертоническую
болезнь и атеросклероз, также частично обусловлены поражением
эндотелия.
Простагландины
Интракавернозное введение простагландина
Е1 (ПГ-Е1) вызывает эрекцию у нормальных мужчин и многих
страдающих импотенцией. Таким образом, его применяют в
качестве альтернативы папаверину для диагностики и лечения
импотенции. Проведены несколько клинических испытаний
и ряд исследований, сравнивающих эффективность и побочные
действия ПГ-Е1 с папаверином и смесями папаверин/ фентоламин.
Результаты предполагают если не равную, то по крайней
мере большую способность ПГ-Е1 вызывать эрекцию при неваскулогенной
импотенции по сравнению с папаверином [Stackl et al.,
1988; Sarosdy et al., 1989; Beretta et al., 1989; Lee
et al., 1989; Earle et al., 1990; Schrey, 1990]. Для клиники
существенно, что отягчающие эффекты, ограничивающие применение
папаверина, редко наблюдались при использовании ПГ-Е1
(см. гл. 11).
Клиническое действие ПГ-Е1 предполагает
физиологическое участие простагландинов в эрекции. Этому
имеются дополнительные свидетельства. Кавернозная ткань
человека in vitro может синтезировать различные простагландины,
включая большие количества простациклина (ПГ-12) [Jeremy
et al., 1986 б; Roy et al., 1989]. Подобно ПГ-Е1, простациклин
— мощный вазодилататор. Более того, синтез простациклина
тканями полового члена может быть стимулирован холинергическими
(мускариночувствительными) агонистами [Jeremy et al.,
1986a]. Неудивительно, что эти данные легли в основу предположения
об участии простациклина в эрекции.
В противоположность расслабляющему действию
ПГ-Е1 и простациклина на кавернозную гладкую мускулатуру,
ПГ-Р2 (альфа) вызывает сокращение и запускает ритмическую
активность, в то время как ПГ-Е2 в малых дозах вызывает
сокращение, а в больших — расслабление [Roy et al., 1989].
Поскольку концентрация простагландина в тканях зависит
от скорости как разрушения, так и синтеза, активность
энзима простагландин-15-гидроксидегидрогеназы, который
избирательно инактивирует ПГ-Е1, ПГ-Е2 и ПГ-Fl (альфа),
может играть роль в управлении эрекцией [Roy et al., 1988].
Более непосредственные данные об участии
локально синтезированных простагландинов в эрекции исходят
из фармакологических исследований изолированной эректильной
ткани человека (ЭТЧ). ЭТЧ берется из сосудистого аппарата
(так называемых васкулярных синусоид) пещеристых тел мужчин,
прооперированных в связи с импотенцией. Помещенные в изотонический
раствор при 37 °С препараты ЭТЧ воспроизводят спонтанные
колебания мышечного тонуса. Добавление к жидкости лекарственных
препаратов позволяет выявить их влияние на мышечные сокращения.
Индометацин тормозит синтез простагландинов, подавляя
фермент циклооксигеназу. Исследования Christ и соавт.
(1990) показали, что колебания мышечного тонуса связаны
с образованием и освобождением стабильного эндогенного
вещества. Поскольку индометацин и другие средства, ингибирующие
активность циклооксигеназы, подавляют и колебания тонуса
мышц, похоже, что простагландин или родственное соединение
из группы тромбоксана и является эндогенным веществом
[Christ et al., 1990].
Дополнительно к расслаблению кавернозной
гладкой мускулатуры ПГ-Е1 подавляет сокращающий тонус
этих мышц альфа-адренергический механизм, чем и поддерживает
вялое, неэрегированное состояние полового члена [Adaikan,
Ratnam, 1988]. Таким образом, осуществляется двойное эректогенное
влияние.
Папаверин
Первым интракавернозно вводимым для лечения
импотенции лекарством явился папаверин [Virag, 1982].
До настоящего времени он остается наиболее распространенным
средством, хотя аналогичное действие оказывают и некоторые
другие препараты [Brindley, 1986]. Клинические аспекты
лечения папаверином разбираются в гл.
11.
Гидрохлорид папаверина представляет собой
соль алкалоида бензилизохинолина, получаемую непосредственно
из опия или же синтетически. Он обладает прямым релаксирующим
действием на гладкую мускулатуру, вне зависимости от характера
ее иннервации. В половом члене он расслабляет сосудистые
и трабекулярные гладкие мышцы и имитирует происходящие
при обычной эрекции сосудистые эффекты, осуществляемые
автономной нервной системой. Они возникают в результате
действия биохимических образований, регулирующих тонус
гладкой мускулатуры.
Это понимаемое только отчасти действие
включает ингибирование окислительного фосфорилирования
и блокаду циклического аденозина монофосфата фосфодиэстеразы
[Poch, Kukovetz, 1971]. Обмен кальция в гладкомышечных
клетках также изменяется, что может реализоваться циклическим
ГМФ [Krall et al., 1988]. Данные об участии в этом какого-либо
нейромедиаторного рецептивного механизма отсутствуют.
|
